随着现代生活节奏的加快,肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发病率逐年上升,严重威胁着人类的健康与寿命。因此,寻找有效的饮食干预措施以改善健康状况、延长寿命成为研究热点。
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作为一种通过减少热量摄入来延缓衰老、预防疾病的方法,卡路里限制(Caloric Restriction, CR)已在多个物种中(比如线虫、果蝇、小鼠)显示出寿命延长效果。
然而,长期严格的卡路里限制(比如每日25%热量限制法:假设某人每日消耗2000千卡,将热量摄入减少到1500千卡)对人类来说往往难以坚持,因此,间歇性禁食作为一种更灵活的饮食限制方式逐渐进入人们的视野。
间歇性禁食(Intermittent Fasting, IF)通过在一定时间内限制食物摄入,而在其他时间自由进食。比如5:2法,每周选择两天限制热量摄入,其余五天正常饮食;或16/8法,每天将进食时间限制在8小时内,其余16小时禁食,旨在模拟自然界的觅食模式,从而激发生物体的生理适应机制。然而,关于卡路里限制和间歇性禁食在健康老龄化和长寿方面的具体影响,尚缺乏系统的研究。
饮食限制确实能够延长小鼠寿命
为了深入探究卡路里限制和间歇性禁食对健康和寿命的影响,美国杰克逊实验室的研究人员设计了一项规模宏大、历时长久的小鼠实验,该成果于2024年10月9日发表在顶级学术期刊《自然》上。
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这是有史以来关于饮食限制的最大型动物研究。
研究人员选取了960只基因多样化的雌性小鼠作为研究对象,这些小鼠来自不同的遗传背景,能够更好地反映遗传多样性,使实验结果更具普遍性。
为何选择雌性小鼠,可能有读者会好奇。主要是因为大规模饲养条件下,雌性小鼠的行为和生理状态更稳定,实验条件也更容易控制,雄性小鼠在群体饲养时常有攻击行为,尤其是在禁食的状态下。
小鼠被随机分配到五种不同的饮食组中,分别是不限制获得食物(Ad Libitum, AL)、每周禁食一天(1D)、每周连续禁食两天(2D)、食物摄入基线的20%(20% CR)或40%(40% CR)的卡路里限制。
除了测量寿命外,研究人员还进行了数项纵向评估。他们记录了小鼠每周的体重变化,每6个月就会评估一次小鼠的虚弱程度、抓地能力和体温。全面的年度检查包括代谢笼分析(看看小鼠是怎么利用食物和氧气的)、身体成分检测(肌肉和脂肪的比例)、超声心动图、车轮运行测试(运动)、转子测试(平衡能力)、声学测试、膀胱功能检查、空腹葡萄糖测量、免疫细胞分析和全血分析、虚弱指数测定以及疾病指标(如炎症、肿瘤等)。
通过全面评估和深入分析,研究人员发现,两种饮食限制形式——卡路里限制和间歇性禁食都能延长小鼠的寿命,其效果与限制程度成正比:减少40%的卡路里比减少20%的卡路里的小鼠能更长地延长寿命;卡路里限制对延长寿命的效果比间歇性禁食的效果更为显著。
但是!饮食限制对小鼠寿命的影响复杂而多元
饮食限制对寿命的影响机制非常复杂,主要体现在以下几个方面:
体重与寿命:这项研究发现,两种饮食限制形式对小鼠的体重和身体成分产生了显著影响。无论是卡路里限制还是间歇性禁食,小鼠的体重下降程度都与限制程度成正比。饮食限制程度越高,体重下降越明显。
寿命与体重的研究结果显示,早期小鼠的寿命与干预前体重呈负相关,即体重越高的小鼠寿命越短,但这种相关性随年龄增长而逐渐减弱,并在两年后转为正相关,即晚年体重越高的小鼠寿命越长。
值得注意的是,无论小鼠的体重如何,卡路里限制对延长寿命的程度都是一样的,但是对于早期体重较高的小鼠来说,间歇性禁食并没有延长寿命的功效。
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代谢健康与寿命:两种饮食限制形式都可以降低小鼠空腹血糖水平,降低能量消耗和体温。然而,这些代谢指标与寿命之间并没有明显的关联。这意味着,饮食限制可能通过其他途径来延长寿命,而不是仅仅通过改善代谢指标。
小鼠多项健康指标也受到饮食限制的影响,如虚弱指数、肿瘤发病率、腹部胀大、葡萄糖稳态、能量消耗、体温和代谢灵活性等,但仅有虚弱指数与寿命密切相关。虚弱指数是一个衡量与年龄相关的健康缺陷的指标,例如脊柱弯曲或者行动不便。这与人群中观察的现象是一致的。研究发现,饮食限制可以降低这些缺陷的发生率,从而改善健康状况并延长寿命。
这两种饮食限制对小鼠健康的影响有所不同。40%的卡路里限制虽然具有最强的延长寿命效果,但也可能导致体重下降和免疫系统的变化,从而增加感染风险——提示极端节食对人类的潜在负面影响。相比之下,间歇性禁食对小鼠的健康影响则更加温和,但并非所有小鼠都能从中受益,特别是那些干预前体重较高的小鼠。
血液指标与寿命:
免疫细胞:随着年龄的增长,小鼠体内的免疫细胞子集会发生一系列变化。具体来说,B细胞、效应T细胞和炎症单核细胞的相对比例会逐渐增加,而淋巴细胞、成熟自然杀伤性(NK)细胞和嗜酸性粒细胞的总比例则会下降。这些变化与人类的变化相似,表明这些免疫细胞的变化可能是衰老过程中的一种普遍现象。
然而,当小鼠接受不同程度的饮食限制(如40%的卡路里限制)时,它们的免疫细胞频率发生了显著变化。特别是成熟NK细胞、嗜酸性粒细胞、循环B细胞和炎症单核细胞的频率受到了深远影响。这些变化提示我们,饮食限制可能通过调节免疫细胞的功能和数量,从而影响生物体的寿命。
淋巴细胞:总循环淋巴细胞的百分比与寿命呈正相关,这意味着,淋巴细胞数量较多的小鼠往往拥有更长的寿命。进一步的分析还表明,生理静止状态的细胞(如CD4+和CD8+幼稚T细胞和未成熟的NK细胞)也与寿命呈正相关。
这些细胞通常处于未激活或未成熟状态,具有更强的增殖和分化潜力,从而可能在应对外界挑战时发挥更为重要的作用;相反,显示激活或成熟表型的免疫细胞(如CD4+和CD8+效应T细胞和CD11+记忆B细胞)则通常与寿命缩短有关。这些细胞已经经历过激活和分化过程,其功能和数量有限,从而降低了生物体的应激复原力和抵抗力。
红细胞:随着年龄的增长,小鼠的红细胞数量、血红蛋白含量和红细胞压积会逐渐减少,而红细胞分布宽度(RDW)和血红蛋白分布宽度(HDW)则会增加。这些变化反映了红细胞形态和功能的异质性增加,可能与衰老过程中的生理变化有关。这些变化在老龄化的人类中也存在,其中贫血是一个常见问题。
值得注意的是,饮食限制对红细胞特征也有显著影响。特别是40%的卡路里限制小鼠和间歇性禁食小鼠的RDW发生了显著变化。RDW作为红细胞体积变化系数的指标,其增加可能与红细胞老化、破坏或生成异常有关。
这么多的因素和结果,其中到底有哪些联系?
由上面的发现可以看出,与寿命相关的身体特征例如体重、代谢率和能量消耗都受到饮食限制的影响。为了弄清楚饮食限制是如何影响寿命,研究人员使用了一种叫做“多变量网络分析”的方法,构建了一个庞大的关系网络来揭示这些特征之间的复杂联系。
他们发现,饮食限制对寿命的影响是多方面的,既有直接作用,也有间接作用,而且这些作用有时是相反的(既有延长寿命的途径,也有缩短寿命的途径)。
饮食限制会直接影响寿命,例如通过降低体重和红细胞分布宽度(RDW),这部分影响占61%。同时,饮食限制也会通过影响代谢特征和免疫系统等生理过程间接影响寿命,这部分影响占39%。
研究人员对近千只小鼠进行了基因测序,并研究了基因和饮食对寿命的影响。尽管饮食限制对小鼠的寿命和健康有着显著影响,但研究人员发现,遗传对寿命的影响比饮食干预更大。
结果显示,基因解释了大约23.6%的寿命影响,而饮食只解释了7.4%。即使在小鼠中实施了相同的饮食限制干预,不同遗传背景的小鼠对干预的反应也存在显著差异。有趣的是,随着年龄的增长,基因对寿命的影响逐渐减弱,而饮食的影响逐渐增强。这可能是因为随着年龄的增长,环境和生活方式对健康的影响越来越大。
此外,研究人员还发现了一个与寿命相关的基因位点,位于小鼠18号染色体上。这个基因位点解释了大约4.34%的遗传寿命影响,相当于总遗传效力的23.4%。有75%之多的遗传效力仍未得到解释,但这为我们理解寿命的遗传基础提供了重要线索。
有趣的是,红细胞分布宽度也受上述基因位点的影响,它是衡量红细胞大小变异性的指标,也与贫血风险相关,这说明红细胞的健康可能与寿命有关。
这些结果表明,遗传因素在决定寿命方面起着至关重要的作用,饮食干预虽然能在一定程度上延长寿命,但其效果仍然受到遗传背景的制约。
请注意,改善健康并不等同于延长寿命
这些发现为我们提供了评估饮食限制效果的新视角,饮食限制与寿命之间的复杂关系在以下方面有所体现:
首先,饮食限制引起的小鼠体重的减轻和脂肪含量的降低,并非总是对寿命有益,这表明饮食限制不足以抵消肥胖的负面影响。研究显示,在某些情况下,保持一定水平的体重和脂肪含量反而与更长的寿命相关,这与传统观念“越瘦越健康”的观点相悖,揭示了饮食限制与寿命关系的复杂性。
其次,饮食限制对小鼠的代谢特征产生了深远影响。饮食限制引起的常见生理适应,包括降低空腹血糖、减少能量消耗和呼吸商数的振荡,然而,这些生理适应并不能准确预测饮食限制组的寿命,这表明,饮食限制诱导的代谢特征变化可能有益于健康,但未必直接导致寿命的大幅延长。
健康与寿命之间的关联并不显著,提示改善健康并不等同于延长寿命。相反,一些与免疫和血液学相关的特征却与寿命密切相关。例如,高淋巴细胞比例和低红细胞分布宽度等指标在长寿小鼠中更为常见。这种发现对关注代谢功能的人类饮食干预研究中的生物标志物的选择具有重要意义。
因此,与寿命密切相关的生理特征如保持体重稳定、高淋巴细胞比例、低红细胞分布宽度,以及晚年肥胖率低等指标,均与寿命延长呈正相关。这些特征被研究者称为“生理复原力”——当小鼠面对限食的压力时,身体适应压力并复原的能力越强,寿命也越长。这些指标可以被视为长寿的主要生物标志物。
小鼠实验对人类有什么启示?
这项研究结果提示,人类对饮食限制的反应可能高度个性化,受遗传背景的影响很大。这意味着,不同的人可能对饮食限制有不同的反应,需要根据个人情况制定个性化的饮食方案——这也是新晋学科精准营养学的研究内容之一。
间歇性禁食和卡路里限制是否能延长人类的寿命,目前还没有定论。由于人类和动物的代谢率存在差异,这两种饮食限制形式在人类身上的效果可能与在小鼠身上不同。因此,我们需要更多的研究来深入探究其复杂生理影响。
参考文献:
1.Di Francesco, A., Deighan, A.G., Litichevskiy, L. et al. Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice. Nature 634, 684–692 (2024).
